多发肺结节如何诊断与分期？
发布时间：2024-07-04 发布者 ： 浏览：1990次
高分辨率CT筛查的开展显著降低了肺癌高危人群的死亡率，同时也提高了早期肺癌的诊断率，包括肺部多发结节尤其是多发磨玻璃病灶的检出。
目前，肺结节在我国检出率为20%~80%。以磨玻璃影（GGO）为特点的磨玻璃结节（GGN）在接受 LDCT 筛查的美国人群中约占肺结节的9%，在我国人群中约占肺结节的20%~40%。根据肺GGN 内是否含有实性成分，分为纯磨玻璃结节（pGGN）、部分实性结节（PSN 或mGGN）和实性结节，而pGGN 及mGGN又称为亚实性结节（SSN）。
多发GGN一般是指肺内同时存在2个及2个以上最大径≤30 mm 的 GGN 病灶，占基线筛查GGN的22%~48.5%。肺GGN 常被认为可能是癌前病变或早期肺癌的征象，而GGN 样肺癌（GGN?LC）具有“惰性 ”发展和极少淋巴结或远处转移等特点，预后良好，因此这类肺癌不同于“传统意义”上的早期肺癌，应该是肺癌中的特殊亚型。
GGN样肺癌的病理类型为肺腺癌相关的组织亚型，可涉及从肺泡上皮不典型腺瘤样增生（AAH）到原位腺癌（AIS），到微浸润腺癌（MIA），再到浸润性腺癌（IAC）等多个腺癌演进阶段。
多发GGN样肺癌的发生率或其在多发GGN 中所占比例目前尚不清楚，但是在NELSON的研究发现多发结节的恶性概率更高。多发GGN样肺癌与单发结节的临床病理特征相比没有差异，主要取决于主病灶。
鉴别诊断
（一）多部位肺肿瘤样结节分类
根据影像学表现和病理学特征，国际肺癌研究协会（IASLC）公布的第8版肺癌TNM分期将多部位肺肿瘤样结节分为4类：第二原发肺癌、肺内转移、多发GGN、肺炎型肺癌。其中，第二原发肺癌与多发GGN的各个病灶间无同源性，即多原发肺癌；而肺内转移的多个病灶被认为具有同一来源。多原发肺癌分为同时性多原发肺癌和异时性多原发肺癌。
（二）多部位肺肿瘤样结节鉴别诊断
1.Martini?Melamed（M?M）标准
1975年Martini 和Melamed首次提出区分同时性多原发肺癌和 肺内转移瘤的标准。多原发肺癌是指同一个体，一侧或双侧肺内不同部位同时或先后发生两个或两个以上的原发性肺癌，组织学类型可以相同或不同；如果肿瘤呈现出不同的组织学类型，则可以诊断为多原发肺癌，而如果肿瘤具有相同的组织学类型，在诊断同时性多原发肺癌和异时性多原发肺癌则有着细微差别。
同时性多原发肺癌肿瘤起源部位不同，肿瘤间无共同淋巴引流区，诊断时无肺外转移；腺癌比例明显高于鳞癌，病灶位于同侧肺者高于双侧肺者，女性、不吸烟者多于男性、吸烟者。异时性多原发肺癌的两次肿瘤发现时间间隔至少2年，肿瘤起源部位不同，两次肿瘤位于不同肺叶且肿瘤间无共同淋巴引流区或无肺外转移；腺癌多于鳞癌但差异并不十分明显，病灶位于双侧肺者高于同侧肺者，男性多于女性，吸烟者与曾经吸烟者多于从不吸烟者 。
但这个标准存在有局限性，主要包括：（ 1）大部分腺癌患者都表现出混合的组织学特征，对于这部分患者 M?M 标准难以鉴别；（2）淋 巴结状态对于多原发肺癌和肺内转移的鉴别能力有限；（3）M?M 标准区分的多原发肺癌和肺内转移患者预后没有显著差异。
2.ACCP 标准
2013 年ACCP 对Martini?Melamed 诊断标准进行了修订：（ 1）同时性多原发肺癌诊断标准：①组织学类型不同或起源部位不同或分子遗 传特征不同；②组织学类型相同但解剖位置不同（不 同肺叶），且无 N2、N3 淋巴结转移和远处转移。（2）异时性多原发肺癌诊断标准：①组织学类型不同或起 源部位不同或分子遗传特征不同；②组织学类型相 同但两次肺癌发现间隔≥4年且无肺外转移 。 当两个肿瘤之间的间隔为2~4年时，很难确定第二个肿瘤是原发性肿瘤还是转移性肿瘤。
3.综合组织病理评估标准
Girard 等提出了综合组织病理评估（CHA）标准，不仅评估了以 10% 为增量的组织学亚型的百分比，还评估了细胞学和间质的特征 。如果多个肿瘤具有不同的组织学类型，或者 腺癌的主要亚型不同（例如腺泡状、乳头状等），或者当多个肿瘤为鳞状细胞癌时细胞学和间质的特征不同，则可以认为是多原发肺癌。
如果肿瘤具有相似的组织学亚型或细胞学和间质特征，则为转移性肿瘤 。CHA 标准与分子遗传学评估结果高度吻合，但其仍存在局限性，主要由于其结果受标本质量和观察者之间的差异的影响，且该评估方法受观察者主观影响较大。
4. 分子遗传学特征
1995年 Antakli 等在M?M标准的基础上添加了DNA倍体检测用于区分多原发肺癌和肺内转移。
目前常检测EGFR、K?RAS、p53 的突变状态及ALK 重排来区别多原发肺癌和肺内转移癌。在肺多发GGN中，有51.7% 的GGN会出现EGFR 突变，而实性结节仅为 16.7%；就病理学类型而言突变比例最高的是IAC，影像学表现而言突变比例最高的是mGGN主病灶有EGFR 突变的病例中，41.6% 的次要病灶也有EGFR突变；主病灶没有检出EGFR突变的患者中，次要病灶均未检出EGFR 突变。当病灶间无相同的驱动基因突变时，可诊断为多原发肺癌病灶间有至少共享1 个相同的驱动基因突变或具有相同的罕见突变，可诊断为肺内转移。
随着二代测序技术的发展，多原发肺癌和肺内转移癌的诊断和鉴别诊断正在不断完善和推广应用中。
但是ACCP称不应将肿瘤分遗传学特征绝对化IASLC 也认为由于现有癌症分子遗传学特征的不一致性，大多数情况下两个病灶相同（即转移性）或不同（即单独的原发性肿瘤）的证据只能被视为是提示性的。
诊断与分期
目前研究认为多发GGN 样肺癌的每个病灶都是“独立的个体 ”而非转移性病灶。多发GGN 样肺癌可位于同侧肺同一肺叶内、同侧肺不同肺叶内、双侧肺不同肺叶内；影像学表现为pGGN 或 mGGN，也可以pGGN和mGGN同时存在；病理学类型涵盖了从 AAH 到AIS再到MIA最后到IAC等多个腺癌病理发展状态，甚至还可出现良恶性共存的情况。
（一）影像诊断
1.增强CT：
pGGN 原则上不建议做增强CT扫描，但是最大径超过8mm的实性结节或实性成分≥5 mm的mGGN 以及与肺血管关系密切或者怀疑淋巴结转移者建议行常规剂量增强薄层CT检查明确结节性质。
2.PET CT：
PET CT 对 GGN 病灶的诊断价值有限。
（1）pGGN：无论大小均不推荐 PET?CT 检查；
（2）实性成分<5 mm或CTR<25%的mGGN，不推荐PET?CT；
（3）实性成分≥5 mm或CTR≥25%的mGGN，可推荐PET?CT 定性；
（4）伴有肺内其他实性结节，或者有肺外恶性肿瘤病史的 GGN 患者，推荐行PET?CT检查；
（5）PET CT可为选择穿刺活检部位提供重要依据。
3. 人工智能技术：
人工智能技术已经应用于许多医疗领域，AI的进步可能有助于医生发现和诊断GGN。许多深度学习算法显示出高灵敏度，在这些算法的帮助下可以提高GGN 检测性能。
一些研究表明，可以建立诊断模型来区分GGN的良恶性。鉴于目前AI 深度学习算法模型和商品化软件之间差异较 大，如果在同一个医疗机构、用同型号CT扫描、同一种处理软件包，并且持续在该医疗机构长期随访复查，AI结果有较大的参考价值。
（二）病理诊断
病理穿刺活检是明确 GGN 性质和决定治疗方式重要手段，经胸壁肺穿刺活检技术（PTNB）和经支气管肺活检（TBLB）是最常用的两种非手术活检技术。
1. 经胸壁肺穿刺活检术（PTNB）
（1）适应证：①pGGN：a.最大径<8mm不主张活检；b.最大径 8~ 14mm在随访过程中增长2mm或出现实性成分；c.最大径≥15mm。②mGGN：a.最大径<8mm，实性成分<5mm 或 CTR<25%不主张活检；b.最大径>8mm，实性成分<5mm 或 CTR<25%>8mm，实性部分≥5mm或CTR≥25%，PET?CT 检查高度怀疑恶性。
（2）禁忌证：PTNB除不可纠正的凝血功能障碍外绝对禁忌证较少。相对禁忌证有：①严重恶病质、严重的心肺功能不全；②严重慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺纤维化；③ 严重肺动脉高压；④机械通气（呼吸机）患者。
（3）并发症：PTNB是一种相对安全的方法，但并非没有风险 。气胸最常见，出血占第2位；空气栓塞极少发生但病死率高、致残率高；针道种植非常罕见。
2.PTNB 辅助技术
（1）消融后活检：PTNB 术中出现肺实质出血是影响诊断准确率的主要因素。微波消融或射频消融可以凝固肺内2 mm 左右的小血管，短暂消融后再取活检能减少肺实质出血及出血带来的相关潜在风险如气腔内播散，提高活检的阳性率。
（2）3D模板技术：PTNB尤其是针对下叶GGN 的活检存在一定难度。应用3D模板联合固定针技术可以使 GGN 相对固定而减小呼吸运动对活检的影响，提高活检的阳性率。
（3）对比剂定位：用含碘对比剂在GGN周围标记后再取活检可提高活检的阳性率。
3.TBLB
TBLB作为肺结节的另外一种常见诊断方式越来越受到关注，近年来由于引导支气管镜技术的进步使传统TBLB技术诊断率进一步提升。
这些新发展的技术包括细/超细支气管镜、径向支气管内超声探头（R?EBUS）、虚拟支气管导航（VBN）、多模态增强现实导航 、导航支气管镜（ENB）、机器人辅助支气管镜（RAB），在引导支气管镜系统的辅助下支气管镜可进入到第 5~8 级支气管确认到达病灶，用于GGN的活检，取材工具包括活检钳、穿刺针和冷冻探头，在多种活检手段联合使用的情况下结合现场快速细胞学评估（ROSE）技术有效地提高了肺结节的诊断阳性率；对没有支气管征者可采用支气管镜下经肺实质结节隧道（BTNA）技术 。
TBLB对多个肺结节的诊断有很大潜力和应用前景，并发症发生率低于PTNB，在设备和技术可及的情况下可作为首选之一。
4.外科手术活检
外科手术活检对部分患者仍然是明确诊断的重要方法之一，尤其是2010年Rocco 等首次报道单孔胸腔镜手术用于肺结节活检以来，这一方法受到关注。
（三）临床诊断
目前尚无公认的多发GGN 样肺癌诊断标准，对于肺内同时存在 2个及2个以上病灶，其诊断可考虑以下几点：
（1）首次发现的pGGN≥15mm，mGGN≥8mm（实性成分≥5mm或 CTR≥25%）。
（2）在随访过程中：①≥8mm的pGGN在基线基础上稳定 、增长(≥2 mm）并出现实性成分；②≥8mm的mGGN 稳定、增长(≥2 mm）或实性成分增加。
（3）其他恶性征象，如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管充气征、空泡征、血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及囊腔型等征象。
（4）术后或活检病灶间无相同的驱动基因突变。具备前3条中的任何两项可临床诊断，3条的任何两项加第4条可明确诊断。
（四）临床分期
原则上依据第8 版TNM 分期，对于多发GGN样肺癌，T分期按照结节的最高T分期标注，并用括号标注GGN的个数（用“m”）。由于多发GGN 样肺癌极少有淋巴结或远处转移，对 N和 M分期影响不大，但是仍要按照患者的具体情况进行总体评估：例如 T1a（5）N0M0。
pGGN 是局限于肺泡内的局部病灶，几乎不发生远处转移，所以一般不必做骨扫描、头颅 MRI 检查和腹部CT 或超声等分期检查。
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